W poniższym dziale przedstawiłem różnice jakie występują pomiędzy trybem gry Single Player a Multiplayer.

1. Główną różnicą pomiędzy single a multi player jest to, iż w singlu gramy samotnie natomiast w trybie multi player w jednej grze może uczestniczyć 1-4 osób.

2. W single player istnieje możliwość zapisania/wczytania stanu gry, natomiast w multi stan gry zapisuje się automatycznie, tzn jeśli będąc np. na 4 poziomie w podziemiach wyjdziemy z gdy po czym ponownie tą sama postacią rozpoczniemy grę to nasza postać nie pojawi się na 4 poziomie podziemi lecz pojawi się w Tristram w miejscu w którym normalnie rozpoczyna się grę, jednak ekwipunek oraz statystyki postaci będą takie same jak te które nasza postać miała w momencie zakończenia wcześniejszej gry.

3. Jeśli nasza postać zginie w trybie single player możemy wtedy wczytać wcześniej zapisany stan gry, natomiast w trybie multiplayer  gdy zginiemy nasza postać upuszcza wszystkie noszone na sobie przedmioty (wyjątkiem jest 16 poziom), ponadto zabitą postać może wskrzesić inny gracz za pomocą zwoju/laski wskrzeszenia. Jeśli natomiast nie ma nas kto wskrzesić klikamy w menu na "Restart in Town" po czym nasza postać pojawia się w mieście, po czym ponownie możemy zejść do podziemi np zabrać swoje przedmioty.

4. W trybie Single Player gdy rozpoczynasz nowa grę tą sama postacią (wcześniej przechodząc nią Diablo), to nie ma możliwości bezpośredniego zejścia na 5, 9, i 13 poziom. Musisz od początku torować sobie drogę zaczynając od 1 poziomu podziemi. Natomiast w  trybie Multi Player jest możliwość bezpośredniego zejścia na 5, 9, 13 poziom podziemi, nawet gdy po raz pierwszy zaczynamy grę, warunkiem jednak jest, aby nasz bohater posiadał poziom postaci odpowiednio 8 dla 5 poziomu podziemi, 13 dla 9 poziomu podziemi, 17 dla 13 poziomu podziemi.

5. Gdy w trybie Single Player nasz bohater zejdzie na  1, 5, 9, lub 13, poziom w podziemiach, mówi odpowiedni dla danego poziomu tekst (zobacz dział "Dialogi"), natomiast w trybie multiplayer nasz bohater po zejściu na te poziomy nie mówi żadnego tekstu.

6. W Single Player u Griswold'a oprócz broni i zbroi możemy kupić również pierścienie i amulety (lub znaleźć w podziemiach). W multiplayer Griswold nie sprzedaje biżuterii. pierścienie i amulety można znaleźć jedynie w podziemiach.

7. W trybie single player eliksiry mogą zostać kupione zarówno u Adrii jak i Pepina lecz warunkiem jest by nasza postać zeszła na 13 poziom do Hell albo do Hive lub Crypt w Hellfire. W trybie multiplayer eliksiry sprzedaje jedynie Adria i tylko od tego czsu gdy nasz bohater zdobędzie 26 poziom postaci.

8. W Hellfire oleje  Accuracy, Mastery, Hardening, Imperviousness, Sharpness, Death, Permanence, Skill, wystepuja tylkow  trybie Single Player.

9. Czar Resurrection występuje tylko w trybie Multiplayer.

10. W trybie multiplayer nigdy nie znajdziemy następujących przedmiotów unikalnych: Bramble, Crackrust, The Deflector, Gonnagal's Dirk, Lightforge, The Mangler. W rozszerzeniu do Diablo - Hellfire dochodzą jeszcze następujące unikaty których również nie znajdziemy w trybie multiplayer: Armor of Gloom, Demonspike Coat, Giant's Knuckle, The Grizzly, Inferno, Karik's Ring, Mercurial Ring, Ring of Magma, Ring of the Mystics, Xorine's Ring.

11. W trybie single player potwory mają o połowę mniej punktów życia niż potwory w trybie multiplayer.

12. W trybie single player nie ma możliwości włączenia automapy w mieście, jedynie tylko w podziemaich, natomiast w trybie multiplayer automapa w mieście jest dostepna. Ponadto w trybie multiplayer na automapie, oprócz poziomu podziemi na którym się znajdujemy widzimy również nazwę gdy i (o ile istnieje) hasło do gry.

13. W trybie single player występuje wiele losowo generowanych zadań, natomiast w trybie multiplayer występują zawsze 4 te same zadania: The Butcher,  The Curse of King Leoric, Archbishop Lazarus, oraz Diablo.

14. W trybie single player zabijając Butchera otrzymujemy przedmiot The Butcher's Cleaver, natomiast zabijając Leorica otrzymujemy The Undead Crown. Natomiast w trybie multiplayer zabijając Leorica lub Butchera otrzymujemy losowo wygenerowany magiczny przedmiot.

15. W trybie single player Leoric (Skeleton King) znajduje się w mini levelu (Grobowiec Leorica), do którego zejście znajduje się na 3 poziomie podziemi, natomiast w trybie multiplayer Leoric znajduje się gdzieś na 3 poziomie podziemi.

16. W trybie single player Leoric potrafi wskrzeszać szkielety a w trybie multiplayer posiada zdolność wysysania życia.

17. W trybie single player Lazarus znajduje się w mini levelu, do którego prowadzi portal "Unholy Altar" znajdujący się w pentagramie na 15 poziomie. Natomiast w trybie multiplayer Lazarus znajduje się w komnacie, która ulokowana jest, gdzieś na 15 poziomie podziemi.  Dodatkowo w trybie singleplayer przy wypełnianiu zadania Archbishop Lazarus znajdujemy przedmiot questowy Staff of Lazarus, natomiast w trybie multiplayer nie znajdziemy tego przedmiotu questowego.

18. W trybie single player na 9 poziomie podziemi znajdziemy "Slain Hero" (rodzaj Decapitated Bodie), z którego wypada nam magiczny przedmiot. W trybe multiplayer "Slain Hero" nie wystepuje.

19. W trybie multiplayer mamy do wyboru trzy poziomy trudności Normal, Nightmare i Hell. W singleplayer nie ma możliwości wyboru poziomu trudności (oficjalnie). Możliwość wyboru poziomu trudności w trybie single player została jednak dodana w dodatku do Diablo- Hellfire.

20. Aby móc grać w trybie multiplayer na poziomach Nightmare i Hell nasza postać musi posiadać  przynajmniej 20 poziom by grac na Nightmare  i 30 by grac na Hell (wyjątkiem jest połączenie poprzez Modem lub Direct connection przy dołączaniu do istniejącej gry).  W Hellfire nie ma żadnych wymogów co  do gry na danym poziomie trudności.

21. W Hellfire w trybie single player na poziomach trudności Nightmare i Hell potwory maja dużo więcej punktów życia, niż w trybie multiplayer na tych samych poziomach trudności.

22. W trybie multiplayer nigdy nie występują kapliczki: Gloomy Shrine, Thaumaturgic Shrine oraz Weird Shrine.